腓骨肌萎缩症(CMT)为最常见的遗传性周围神经病,发病率为1/2500,主要临床症状表现为儿童或青少年期起病,进行性的四肢远端肌无力和肌萎缩,常伴轻中度感觉障碍。CMT目前尚无特效药物治疗,主要为对症支持治疗。CMT分为脱髓鞘型CMT(CMT1)、轴突型CMT(CMT2)、中间型CMT(IM-CMT)。患者的遗传特征、已存在的周围性神经病变会影响神经对药物神经毒性作用的敏感性,腓骨肌萎缩症的患者的不合理用药会诱发神经病变恶化。 随着越来越多的药物神经毒性副作用的发现、已发现神经毒性作用药物的适应症扩大等因素,患者用药时需注意药物加重神经病变的风险,以下为腓骨肌萎缩症的用药风险分层:1.明确高风险药物:长春新碱。2.中高风险药物:胺碘酮、硼替佐米、顺铂、卡铂、奥沙利铂、秋水仙碱(延期使用)、氨苯砜、迪达诺辛、紫杉烷类(紫杉醇,多西他赛)沙利度胺、扎西他滨、二氯乙酸盐、双硫仑、氯金酸钠、来氟米特、利奈唑胺(长期使用)、甲硝唑/米索咪唑(长期使用)、呋喃妥英、一氧化二氮(吸入滥用或维生素B12缺乏)、哌克昔林、吡哆醇(高剂量)、司他夫定(d4T)、苏拉明、他克莫司。3.不确定或小风险药物:5-氟尿嘧啶、阿霉素、氯喹、阿糖胞苷(高剂量)、环孢素A、乙胺丁醇、依托泊苷、吉西他滨、灰黄霉素、六甲嘧胺、肼拉嗪、异环磷酰胺、英夫利昔单抗、异烟肼、甲氟喹青霉胺、青霉素-高剂量静脉注射、苯妥英、鬼臼树脂、舍曲林(左洛复)、他汀类药物、肿瘤坏死因子α、α-干扰素。4.可疑风险药物:别嘌呤醇、阿米替林、氯霉素、氯丙噻嗪、西咪替丁、氯喹尼、氯贝特、依那普利、氟喹诺酮、加巴喷丁、锂、导眠能、吩噻嗪、普罗帕酮、磺胺类药物、柳氮磺胺嘧啶。注意:腓骨肌萎缩症的患者在合并其他疾病时,需详细咨询主管医生,根据神经病变恶化的风险、预期的治疗效果及可用的等效的替代治疗方法之间权衡,合理选择药物。
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PXT-3003 是法国生物制药公司用其独家的基于人类基因组的生化网络平台从数十种潜在药物中筛选出的三种药物的混合药物,由-巴氯芬、盐酸纳曲酮和D-山梨糖醇固定低剂量组合成的新型口服药物。 动物试验中,PXT-3003 在 CMT1A 转基因小鼠、神经急性损伤恢复小鼠均有效抑制了 Pmp22 的过度表达,并有效改善了周围神经脱髓鞘的病变状况。 Pharnext和OrphanDev在PXT-3003的二期临床试验、meta分析和前瞻性研究这三项研究中展开合作。80 名轻到中等程度的成年 CMT1A 型患者接受了为期 1 年的三种不同剂量 PXT-3003 之一或安慰剂的双盲对照试验,并以 CMTNS(Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score)及 ONLS(Overall Neuropathy Limitations Scale)两项评分评价药物的疗效。最终结果显示,CMT1A 患者的病情表现出了具有显著统计意义的的改善,同时最高剂量组的疗效最佳,药物的安全性及耐受性也得到了肯定。 Pharnext与OrphanDev再次合作实施PLEO-CMT计划,为全球重要的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三组三期临床试验。计划在欧洲和美国的27个中心招募300名患者,进一步评估 PTX-3003 的疗效及安全性。
背景:轴索型腓骨肌萎缩症(CMT2)以四肢远端进行性肌无力和萎缩伴感觉障碍为特征,具有明显的临床与遗传异质性,其中以由线粒体融合基因2(MFN2)突变引起的CMT2A型最为常见。本研究旨在分析中国汉族人群CMT2A患者的发病频率及阐述CMT2A的临床与分子特征。方法:本研究共纳入82名汉族患者,所有患者均接受完整神经系统检查确诊为CMT2。通过CMT神经病学得分(CMTNS)评估身体残疾程度与神经病变的严重度:轻度<10分,中度10-20分,重度>20分。我们采用直接测序的方法对82名先证者进行基因筛查,归纳、分析确诊为CMT2A患者的临床表型。结果:我们在25名患者(9个患者为孤立案例,16名患者来自6个常染色体显性遗传家系)中发现了14个错义突变,其中T129A、S249F、Q367P和 Q674L为新发现的突变;R94W、R94Q、T105M、C132Y、M376V和 Q751X为已报道的突变;K120E、C217F、K307E和T356S为罕见的突变。总共这25名患者,23人在儿童期发病,2人在成年后发病; 2人CMTNS得分小于10,16人得分在11到20之间,7人得分大于20。5名患者携带的突变为新发突变;6个突变位点在MFN2基因的GTP酶结构域内或附近。结论:本项研究报道了4个新发现的突变及4个罕见突变。在中国, 18%的CMT2患者携带MFN2基因突变,他们大多在儿童期起病,肌肉运动、感觉缺陷中等程度受累。